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FPS/TPSスタイルのオープンワールドアクションRPG「Fallout」シリーズに初のオンライン専用マルチプレイゲームが登場。シリーズの前日譚にあたり、終末戦争から25年後の2102年、無人の荒野と化したウェストバージニアが舞台となる。プレイヤーは核シェルター「Vault 76」で目覚めた住人のひとり。外をうろつくミュータントと戦いながら物資を集め、他のプレイヤーと協力、あるいは敵対しながら地上の復興を目指す。時には飢えや渇き、病気とも戦わなければならない。

新要素「C.A.M.P.」により、どこでも自由に拠点を築けるようになった。キャラクター強化は従来のポイント振り分けに加え、コレクションカード風になったPerk（特殊効果・能力）をセットすることで行う。最大4人のチームプレイに役立つPerkも多数。照準システム「V.A.T.S.」は一時停止不可のリアルタイム方式になったが、部位指定のPerkで正確性を補える。

無抵抗の冒険者を倒すと賞金首となり、他のプレイヤーから追われる立場になるので要注意。また、複雑な手順を要するが核ミサイルを任意の場所に撃ち込める。爆心地はレア素材や高レベルモンスターの宝庫となるが、パワーアーマーや防護スーツなしでは生存はままならない。